Ihren bereits seit dem 17. Jahrhundert amtlichen Namen hat die Große Freiheit, wie die benachbarte Kleine Freiheit, von den Religions- und Gewerbefreiheiten, die dort ansässige, unzünftige Handwerker und Glaubensgemeinschaften in der Stadt Altona genossen. Sie geht auf ein 1601 von Graf Ernst von Schauenburg ausgestelltes Privileg an den mennonitischen Händler François Noë und andere zurück, das ihnen gestattete, in Altona eine besondere Wirtschaftszone einzurichten, die schließlich unter dem Namen Freiheit bekannt wurde. An die dort ausgeübte Religions- und Gewerbefreiheiten erinnert noch heute die katholische St.-Joseph-Kirche mit ihrer repräsentativen, barocken Fassade (umgebaut 1721) und das denkmalgeschützte Gebäudeensemble Große Freiheit 73 (errichtet 1850) und 75 (errichtet 1772) als ehemalige Gemeindehäuser der Altonaer Mennoniten.
Die Große Freiheit 75 beherbergte das ehemalige Pastorat, die Große Freiheit 73 bestand in seiner ursprünglichen Form aus zwei Seitenflügeln, die den Eingang zu der 1943/44 zerbombten ehemaligen Mennonitenkirche markierten und erst später verbunden wurden. Fundamente und Gebäudereste der zerstörten Kirche werden noch zwischen dem Gebäude und einem benachbarten Schulgebäude vermutet. Nahe der Altonaer Reichenstraße und der (inzwischen kanalisierten) Pepermölenbek befand sich im 18. Jahrhundert zudem die Dompelaarkirche. In der benachbarten Kleinen Freiheit befanden sich jeweils eine französische und deutsch-niederländische Reformierte Kirche.
Ihre Bekanntheit verdankt sie den früher dort existierenden Nachtclubs wie dem Salambo, Safari, Colibri, Regina und anderen, die sich dadurch auszeichneten, dass sie nicht nur Striptease boten, sondern auch den Geschlechtsakt, teilweise in Kostümen, auf der Bühne zeigten. Alle diese Clubs sind inzwischen geschlossen. Heutzutage bietet die Straße einige bekannte Musikclubs und Discotheken wie Große Freiheit 36, Kaiserkeller und Grünspan und ist ein besonders stark frequentierter Teil des Nachtlebens der Reeperbahn. In der Großen Freiheit 64 ist bis heute der Indra-Musikclub zu finden, in dem die Beatles ihre ersten Auftritte hatten, bevor sie durch ihre Konzerte im Star-Club zu größerer Berühmtheit gelangten.
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