Der Santa Fe Trail ist eine historische Handelsroute in den Vereinigten Staaten. Die je nach Variante zwischen etwas über 800 und knapp 900 Meilen (1300 – 1450 km) lange Route verband im 19. Jahrhundert die besiedelten Regionen am Missouri River durch Prärien und Wüsten mit den damals mexikanischen Gebieten im heutigen Südwesten der USA. Nach dem Mexikanisch-Amerikanischen Krieg 1846–1848 wurde New Mexico Teil der Vereinigten Staaten und die Richtung der Handelsströme veränderte sich. Mit der Ankunft der Eisenbahn in den 1870er Jahren verlor die Straße an Bedeutung. Erst in den 1930er Jahren wurden überregionale Highways entlang oder auf der historischen Route gebaut.
In den Vereinigten Staaten konnten viele Waren wesentlich günstiger oder in besserer Qualität hergestellt werden, als es in Mexiko möglich war. Importgüter aus Spanien konnten erst recht preislich nicht konkurrieren. Dabei standen Textilien an erster Stelle: feine Baumwollstoffe oder grober Kattun, Seidengewebe, Samt und Spitze waren begehrt. Werkzeuge erzielten gute Preise und auch Bücher und andere Papiererzeugnisse verkauften sich. Die mexikanischen Händler in Santa Fe und Taos bezahlten in Gold und Silber oder lieferten Pferde und Maultiere sowie in begrenztem Umfang Biber- und Otterfelle aus den Bergen des Südens.
Die größte Bedeutung hatte der Santa Fe Trail nicht kommerziell, der Umsatz überstieg nur in wenigen Jahren eine halbe Million Dollar, sondern in seiner kulturellen und politischen Funktion. Er war die erste und lange Zeit wichtigste Verbindung zwischen den alten spanischen Territorien mit den jungen britisch geprägten Vereinigten Staaten. Außerdem war der Handel mit New Mexico neben dem Pelzhandel die erste wirtschaftliche Nutzung des Westens und hatte so entscheidenden Einfluss auf die Geschichte des “Wilden Westens“.
1907 begann die Frauenvereinigung Daughters of the American Revolution im Rahmen einer Erinnerungskampagne Wegmarkierungen aufzustellen, die das Gedenken an den Santa Fe Trail aufrechterhalten sollen.
Der Santa Fe Trail ist seit 1987 als National Historic Trail ausgewiesen. Der National Park Service koordiniert zusammen mit dem Verein Santa Fe Trail Association eine gemeinsame Beschilderung von über 100 Orten, an denen Spuren des Trails oder historische Einrichtungen aus der Zeit erhalten geblieben sind. Die Bandbreite reicht von Ruts genannten Wagenspuren, die auch nach fast 200 Jahren noch die Stelle erkennen lassen, wo die Planwagen ein Flussufer passiert haben, bis zu Forts, Farmen oder Poststationen. Einige davon sind selbständig als Schutzgebiete oder Gedenkstätten des Bundes oder eines der Bundesstaaten am Trail ausgewiesen.
Entlang des Abschnitts vom Arkansas River in Kansas nach New Mexico verläuft der heutige US-Highway 56 auf oder parallel der historischen Route des Cimarron Cutoff. In Colorado und New Mexico sind Highways entlang der längeren Mountain Route unter dem Namen Santa Fe Trail National Scenic Byway als National Scenic Byway ausgeschildert.
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